Ο Δημήτριος Παπανδρέου, όπως ήταν το κοσμικό του όνομα, γεννήθηκε στο χωριό Δορβιτσά της ορεινής Ναυπακτίας στις 3 Μαρτίου 1890, από φτωχή αγροτική οικογένεια.
Μετά τα εγκύκλια γράμματα, σπούδασε θεολογία και νομικά στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Χειροτονήθηκε κληρικός και διορίστηκε ηγούμενος στη Μονή Πεντέλης το 1918, σε νεαρή ηλικία. Τέσσερα χρόνια αργότερα εξελέγη μητροπολίτης Κορίνθου και διακρίθηκε για την κοινωνική του δραστηριότητα, ιδιαίτερα κατά τους καταστρεπτικούς σεισμούς της 22ας Απριλίου 1928. Συνέβαλε καθοριστικά στην περίθαλψη των σεισμοπαθών και την ανοικοδόμηση της πόλης.
Ο Αρχιεπίσκοπος Δαμασκηνός, συνοδευόμενος από τον πρωθυπουργό Τσολάκογλου, μετά την τελετή της ενθρονίσεως στο ναό της Μητροπόλεως
Το 1930 μετέβη στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη διενέργεια εράνων υπέρ των σεισμοπαθών της Κορίνθου, ενώ, παράλληλα, ανέλαβε πρωτοβουλίες για την διευθέτηση των εκκλησιαστικών προβλημάτων της ελληνικής ομογένειας με εντολή του Οικουμενικού Πατριαρχείου Κωνσταντινουπόλεως.
Μετά το θάνατο του Αρχιεπισκόπου Αθηνών Χρυσόστομου (Παπαδόπουλου), έθεσε υποψηφιότητα κι εξελέγη με 31 ψήφους, έναντι 30 του μητροπολίτη Τραπεζούντας Χρύσανθου, που ήταν ο εκλεκτός τοukosυ δικτEάτορα Μεταξά. Κατόπιν προσφυγών μητροπολιτών, η εκλογή του ακυρώθηκε από το Συμβούλιο της Επικρατείας, με αποτέλεσμα να εκλεγεί στην επαναληπτική ψηφοφορία ο Χρύσανθος. Ο Δαik;hnμασκηνός εξορίστηκε στη Μονή Φανερωμένης στη Σαλαμίνα, όπου παρέμεινε μέχρι τη γερμανική κατοχή.
Η άρνηση του Χρύσανθου να ορκίσει την κυβέρνηση Τσολάκογλου προκάλεσε την αποπομπή του και την ανάδειξη του Δαμασκηνού στο αρχιεπισκοπικό θρόνο, στις 2 Ιουνίου 1941. Κατά τη διάρκεια της Κατοχής ανέπτυξε σπουδαία κοινωνική δράση, με τη δημιουργία του Εθνικού Οργανισμού Κοινωνικής Αλληλεγγύης (ΕΟΧΑ), που συνέβαλε στην ανακούφιση του λαού, όχι μόνο της Αθήνας, αλλά και της επαρχίας.
Στις 31 Δεκεμβρίου 1944, με πρωτοβουλία του Τσόρτσιλ, διορίστηκε αντιβασιλέας από τον αυτοεξόριστο βασιλιά Γεώργιο Β’, επειδή ήταν η μόνη προσωπικότητα πανελληνίου κύρους που θα μπορούσε να αναλάβει πρωτοβουλίες για την εθνική συμφιλίωση μετά τα «Δεκεμβριανά».
Κατά τη διάρκεια της θητείας του, στις 10 Σεπτεμβρίου 1945, συναντήθηκε στο Λονδίνο με τον υπουργό Εξωτερικών της Μεγάλης Βρετανίας, Έρνεστ Μπέβιν και του έθεσε το θέμα παραχώρησης της Κύπρου στην Ελλάδα. Ο Μπέβιν, απέρριψε το αίτημα του αρχιεπισκόπου, έπειτα από εισήγηση των αρχηγών των επιτελείων.

Στις 17 Οκτωβρίου 1945 ανέλαβε και την πρωθυπουργία της χώρας για λίγες ημέρες, μετά την παραίτησή του ναυάρχου Πέτρου Βούλγαρη και την παρέδωσε την 1η Νοεμβρίου στον Παναγιώτη Κανελλόπουλο.
Στις 27 Σεπτεμβρίου 1946 παραιτήθηκε από αντιβασιλέας, μετά το δημοψήφισμα της 1ης Σεπτεμβρίου, που επανέφερε τη βασιλεία στην Ελλάδα.
Έκτοτε, περιορίστηκε στα εκκλησιαστικά του καθήκοντα, μέχρι τις 20 Μαΐου 1949, οπότε απεδήμησε εις Κύριον, σε ηλικία 59 ετών.